2022年基因治疗药物面临的5大关键问题

随着基因治疗技术的突飞猛进，基因治疗在治愈疾病及缓解疾病上前景良好。2017 年，诺华和 Kite 的 CAR-T 细胞基因疗法，以及Spark Therapeutics的Luxturna获得FDA批准上市，在国际上开启了基因治疗元年。目前已有几十款基因治疗药物已成功获批上市，但基因治疗最终全面普及患者还有较长的路要走，也面临着一系列的挑战。就今年而言，基因治疗领域的前景依然光明，但面临的一些关键问题可能会影响基因治疗药物的市场化进程，本文将列举其中较为关键的几点，以飨读者。

1、治疗费用与支付方式无疑是其中一大挑战

由于目前基因治疗研发与给药方式成本较高，导致其治疗定价昂贵，随着基因治疗技术等方面的发展，其价格会相应降低。此外，考虑到基因治疗方式的特殊性，理论上一次给药，长期有效，即“一劳永逸”的疗效，最终的治疗费用较目前多数疾病的传统长期疗法低，另外，还减轻了患者多次长期治疗的痛苦。例如：血友病的传统治疗，一个患者一年的治疗费约30万美元，那么一生的长期治疗费用约500万~1000万美元。因此，综合来看，基因治疗较高的定价有一定的合理性。即便如此，高价基因治疗临床应用也会受阻于当前的支付制度。所以，要想使基因治疗全面市场化，必须挑战现行支付制度。

就目前的观点，主要有3中潜在的支付方式：（1）一次性付费模式，这是药企最期望的支付方式，但是对于患者来说费用过高。（2）分期付款模式，类似目前的贷款消费，分期还贷。（3）依疗效付费模式，对于患者也许是最合理的支付模式。考虑到基因治疗“一劳永逸”的特效，据治疗后每年的确切疗效为当初的治疗分期付费，即分摊了治疗费用，减轻了患者当前的支付负担，也让患者在确切治疗效果面前愿意付费，但让药企担心的是如何有效保障支付者按期合理付款。

2021年10月份，蓝鸟生物（bluebird bio, Inc.，NASDAQ:BLUE）宣布，作为其在欧洲业务逐步缩减的一部分，预计到2022年初，将从欧盟和英国撤回基因疗法Zynteglo的营销授权，决定后续将重点放在美国市场，原因之一是在欧洲实现Zynteglo的适当定价和市场准入面临着巨大挑战。欧洲批准的治疗支付方式与美国存在差异，报销决定由欧盟各成员国政府决定。与美国相比，欧洲成员国国家更积极地要求更低的价格，而且由于许多国家都有单一支付医疗体系，它们更有能力争取更大的折扣。营销方面，蓝鸟生物为Zynteglo基因疗法设定了180万美元的价格（详见往期文章：Bluebird Bio的罕见血液病基因疗法Zynteglo定价180万美元），该公司提议让各国在5年内报销治疗费用，支付费用与持续疗效挂钩。然而，德国政府将每位患者的预付费用压低到79万美元，如果治疗几年后，疗效仍能持续，价格将上升至95万美元左右，蓝鸟生物对此很是不满。

因此，基因治疗定价与支付制度的改革与完善是一大挑战，也是基因治疗全面走向市场的必经之路。

2、资金会继续涌入细胞与基因治疗领域吗？

2020 年，创纪录的 200 亿美元流入细胞与基因治疗开发商，大大超过了 2018 年创下的记录。根据再生医学联盟的调研数据，去年，该行业的门槛更高，总共投资了 230 亿美元。大约一半的资金专门投给基因治疗开发商，剩余份额流向了细胞免疫治疗开发商。推动这一增长的是风险投资金额的急剧增加，每家 ARM 的风险投资总额增长了 73%，达到近 100 亿美元。首次公开募股也是其促进因素，有 16 家新创业公司在美国市场筹集了至少 5000 万美元。

进入 2022 年，该领域面临的问题是后续是否还会有相当或更多的资金注入，来促进细胞与基因治疗的发展。去年年底，生物技术股整体下跌，一些基因治疗开发商因此也受到打击。此外，许多进入公开市场的初创公司尚未开始临床试验——根据 BioPharma Dive 的调研数据，过去两年 IPO 的 29 家细胞与基因治疗公司中约有一半处于临床前阶段。投资方往往对这些公司给予高期望，药物研发本身就是充满风险的（即使通过临床前评价成功进入1期临床的药物最终获批的成功率也不足10%），再加之基因治疗药物更高的复杂性，风险会进一步加大，例如，Generation Bio 在 2020 年 6 月筹集了 2 亿美元，开发用于治疗罕见的肝脏和眼部疾病的临床前基因疗法。然而，临床前动物实验不符合预期导致公司股价在去年 12 月下跌了近 60%。

尽管如此，细胞与基因疗法的进展速度依旧强劲，潜力巨大，被各个医药巨头持续看好，2021年12月，诺华宣布将以15亿美元收购眼科疾病AAV基因治疗公司Gyroscope；2022年1月，JP摩根大会第一天就迎来了针对细胞与基因治疗的数项大额合作（）。ARM 首席执行官珍妮特·兰伯特 (Janet Lambert) 在接受采访时说：“我认为，从根本上说，对这一领域的投资是由科学技术进步、临床数据和里程碑事件等驱动的，而且我认为这些会在 2022 年继续上演。”

3、安全性问题将如何影响监管机构的监督

近两年，出现数次基因疗法临床试验安全性相关的报道，在Audentes Therapeutics和Pfizer进行的基因疗法临床试验中，受试者不知何种原因死亡；UniQure、Bluebird bio和Allogene Therapeutics也报告了一些临床安全事件，虽然UniQure、Bluebird bio和Allogene Therapeutics临床实验中出现的安全事件，经调查后与基因疗法可能没有直接关系，但 FDA 非常震惊，于去年秋天召集了一个外部专家小组会议来讨论基因治疗的安全风险，并提出了几项建议，包括在动物中进行更长时间的测试，对临床试验受试者进行更全面的筛查，以及对接受治疗的患者进行严格的后续监测。虽然他们对近期几项基因治疗研究报告的严重副作用感到担忧，但他们没有建议FDA减少或限制临床测试。在会议期间，人们讨论了基因治疗是否会引发癌症的问题，但一致认为这种联系仍然是理论上的，因为在老鼠身上致癌的副作用没有在更大的动物或人类身上发现。此外，会议上重点讨论了关于基因疗法试验中出现的包括肝毒性、脑毒性以及血液异常等副作用，在过去两年中一直是FDA下令临床试验暂停的原因。例如，一项测试诺华公司批准的脊髓性肌萎缩疗法Zolgensma的脊髓注射的研究，由于动物试验中出现神经系统炎症的迹象，其临床试验暂停超过18个月。与此同时，UniQure和Bluebird bio正在开发的部分基因疗法试验在去年被短暂暂停，因为在试验中受试者出现患癌报告，调查后，相关研发公司表示，他们的基因疗法与患癌之间可能没有必然联系，基因疗法不是致癌的原因。之前，在Astellas Pharma的一项研究中，出现致三名儿童不幸死亡的肝脏毒性副作用事件也导致了临床试验的停止。

华尔街分析师称：“有理由充分相信，行业不会明显受到这些事件的影响，基因治疗相关的公司机构推进的基因疗法临床开发将快速进行。” Raymond James的分析师丹妮尔·布里尔(Danielle Brill)在给客户的一份名为“天不会塌下来”（The sky is not falling）的报告中写道：“我们预计不会对基因治疗行业产生任何直接影响。” 然而，尽管分析师持乐观态度，但有充分的迹象表明，FDA对基因治疗的安全性仍持谨慎态度。但是，值得注意的是，在进行进一步推进相关研究方面并没有像过去那样出现退缩，FDA曾在多个场合表示，他们预计到2025年，每年将批准10至20种细胞和基因疗法。

4、药物开发管线的重叠会迫使公司做出艰难的选择吗？

随着越来越多的基因与细胞治疗公司的创立，目前已开展的临床前药物管线突风猛进，且正在启动或已经启动临床试验数量也在迅速增长。然而，当前情况是许多公司正在开发针对相同疾病且非常相似的基因疗法，从而形成高度竞争。投资银行 Piper Sandler 2021 年 9 月的一份报告指出，有 21 个基因治疗项目针对 A 型血友病，19 个针对杜氏肌营养不良症，18 个针对镰状细胞病。在基因编辑方面，Intellia、Editas、Beam 和 CRISPR Therapeutics 都在开发镰状细胞病的治疗方法。

随着项目的推进并开始提供更多的临床数据，公司可能被迫做出艰难的选择。Stifel 的分析师在最近给投资者的一份报告中写道：“我们认为，随着项目进入临床和针对某些罕见疾病的研究占比严重不成比例，投资者将进行更严格的审查，尤其是法布里病和血友病。”

5、产品开发制备成本高

与其他药物相比，基因疗法非常昂贵。开发人员在药物基础研究，工艺研发和生产方面进行了大量的前期投资，这些投资最终细化到了患者身上。专门从事检测分析的实验室旨在标准化及简化流程，以降低基因治疗药物生产成本，从而减轻患者及其家属的经济负担。

由于基因治疗是一个新兴领域，因此对于提高基因治疗CMC效率的指导方针还未得到足够的完善，行业内相关的研发人员急需更加完善的指导性文件，这需要包括研发人员在内的相关人员的共同努力。目前人们正在努力标准化过程，以便更好地比较载体的质量，希望最终建立通用的剂量单位。目前急需要开发出更强大的分析测定方法，以确保基因疗法开发和随后输注给患者时质量控制的一致性。

此外，由于该技术的新颖性，用于分析评估基因疗法质量的行业标准也在不断变化。直到2020年1月，FDA才为相关研发人员发布了七项新指南，值得注意的是，早期的基因疗法参与者视此指南为最低要求，目前他们在开发基因疗法时正在努力使产品达到更高的质量标准，并乐于分享关键发现以制定未来的行业标准。监管机构对审查基因疗法越来越熟悉，其商业化之路将走得更快。不可否认，基因疗法将为患者带来不可思议的收益，但是提高生产效率和降低成本，使基因疗法更容易且更广的惠及患者，至关重要。

参考资料来源：

https://www.biopharmadive.com

https://seekingalpha.com

https://finance.yahoo.com

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